Năm 1969, Sarandon đóng phim Joe với người sau này trở thành chồng là Chris Sarandon. Bà đóng vai chính là một thanh thiếu nữ chống đối, biến đi trong giới người cặn bã xã hội khốn khổ (phim được bàng chiếu năm 1970). 5 năm sau, bà xuất hiện trên phim tạo thành nhóm người hâm mộ (cult) The Rocky Horror Picture Show. Cùng năm, bà đóng vai nữ chính trong phim The Great Waldo Pepper, đối diện với Robert Redford. Vai diễn gây tranh cãi nhiều nhất của bà là trong phim The Hunger năm 1983, một chuyện ma cà rồng hiện đại, trở thành một sự thất bại cả về thu nhập vé lẫn bình luận, nhưng phim đã có được một nhóm người hâm mộ cho cảnh làm tình khá sinh động của 2 người nữ đồng tính luyến ái giữa Sarandon và ngôi sao đồng diễn Catherine Deneuve. Đây là phim dòng chính đầu tiên của Mỹ có cảnh như vậy giữa 2 ngôi sao nữ. Tuy nhiên, Sarandon đã không trở thành một người nổi tiếng, cho tới khi bà đột phá trong phim Bull Durham, một phim thành công lớn cả về thương mại lẫn bình luận.

Sarandon nhận được 5 đề cử cho Giải Oscar cho nữ diễn viên xuất sắc nhất cho các vai diễn trong các phim Atlantic City (1981), Thelma & Louise (1991), Lorenzo's Oil (1992), The Client (1994), và cuối cùng bà đoạt được giải này năm 1995 cho vai diễn trong phim Dead Man Walking. Các phim khác của bà là Stepmom (1998), Anywhere but Here (1999), Cradle Will Rock (1999), The Banger Sisters (2002), Shall We Dance (2004), Alfie (2004), Romance & Cigarettes (2005) và Elizabethtown (2005).

Sarandon đã xuất hiện trong 2 tập của chương trình truyền hình hài kịch tình huống The Simpsons, một tập là vai chính mình ("Bart Has Two Mommies"), và tập khác là vai giáo viên dạy múa ballet, "Homer vs. Patty and Selma". Bà cũng đã xuất hiện trong các shows Friends, Malcolm in the Middle, Mad TV, Saturday Night Live, Chappelle's Show và Rescue Me.

Sarandon cũng đã đóng góp vào việc tường thuật của khoảng 2 tá phim tài liệu, trong đó nhiều phim nói về các vấn đề chính trị và xã hội. Ngoài ra,bà còn là người dẫn chương trình trong nhiều phần của loạt phim tài liệu của PBS, Independent Lens. Năm 2007 bà làm người dẫn chương trình và giới thiệu phim Mythos, một loạt phim nhiều tập về các bài giảng giáo trình của vị giáo sư người Mỹ sau này trở thành huyền thoại Joseph Campbell.[4]

Sarandon diễn xuất trong phim từ kịch bản chuyển thể của tiểu thuyết The Lovely Bones, đối diện với Rachel Weisz, và cùng xuất hiện với con gái, Eva Amurri, trong phim Middle of Nowhere. Cả hai phim này đều quay trong năm 2007.[5][6]

Gần đây nhất, Sarandon diễn vai chính trong "Peacock", đối diện với Ellen Page, Cillian Murphy, Bill Pullman và Josh Lucas. Việc quay phim sẽ diễn ra ở Des Moines, Iowa.

Bà cũng góp phần diễn trong phiên bản Mỹ của loạt phim truyền hình ăn khách của Anh Who Do You Think You Are? cho đài NBC, trong đó các nhân vật nổi tiếng vạch ra các cây phả hệ của họ. Chủ nhiệm là Lisa Kudrow cũng sẽ đóng vai Lisa, với Sarah Jessica Parker và các người khác. Ngày khởi đầu loạt phim nhiều tập này đã được ấn định là ngày 20.4.2009.[7]